Kobicisztát

Kobicisztát
IUPAC-név 1,3-tiazol-5-ilmetil-[(2R,5R)-5-{[(2S)-2-({[(2-izopropil-1,3-tiazol-4-il)metil](metil)karbamoil}amino)-4-(4-morfolinil)butanoil]amino}-1,6-difenil-2-hexanil]karbamát
Kémiai azonosítók
Rövidítés GS 9350
CAS-szám 1004316-88-4
PubChem 25151504
ChemSpider 25084912
ChEBI 72291
ATC kód V03AX03
Gyógyszer szabadnév Cobicistat
SMILES
CC(C)C1=NC(=CS1)CN(C)C(=O)N[C@@H](CCN2CCOCC2)C(=O)N[C@H](CC[C@H](CC3=CC=CC=C3)NC(=O)OCC4=CN=CS4)CC5=CC=CC=C5
InChI
1S/C40H53N7O5S2/c1-29(2)38-43-34(27-53-38)
25-46(3)39(49)45-36(16-17-47-18-20-51-21-19-47)
37(48)42-32(22-30-10-6-4-7-11-30)
14-15-33(23-31-12-8-5-9-13-31)
44-40(50)52-26-35-24-41-28-54-35/
h4-13,24,27-29,32-33,36H,14-23,25-26H2,1-3H3,(H,42,48)(H,44,50)(H,45,49)/t32-,33-,36+/m1/s1
ChEMBL 2095208
Kémiai és fizikai tulajdonságok
Kémiai képlet C40H53N7O5S2
Moláris tömeg 776,02 g/mol
Sűrűség 1,229 g/cm³
Forráspont 974,526 °C
Veszélyek
Lobbanáspont 543,174 °C
Ha másként nem jelöljük, az adatok az anyag standardállapotára (100 kPa) és 25 °C-os hőmérsékletre vonatkoznak.

A kobicisztát az atazanavirral(en) vagy darunavirral(en) kombinációban alkalmazott gyógyszer HIV-fertőzés kezelésére.

Hatásmód

A CYP3A(en) családba tartozó enzimeket gátolja. Ezek az enzimek bontják el magát a kobicisztátot (azok szubsztrátja), az atazanavirt és a darunavirt is. A kobicisztátnak önmagában nincs HIV elleni hatása. A másik két szer valamelyikének hatását erősíti azzal, hogy gátolja az azokat lebontó enzimeket.

A kobicisztát gyenge CYP2D6(en)-inhibitor, és kismértékben a CYP2D6 által metabolizálódik.

Gyógyszer kölcsönhatások

A CYP3A enzimcsalád számos gyógyszer lebontását végzi. Kobicisztáttal együtt adva e gyógyszerek vérplazmaszintje nő, hatásuk fokozódik vagy elhúzódik, mellékhatások jelenhetnek meg. Ellenjavallt a kobicisztátot olyan szerekkel együtt adni, melyek lebontása nagymértékben függ a CYP3A enzimektől, pl.: dihidroergotamin(en), ergotamin(en), ergometrin(en), midazolám (orálisan alkalmazott), triazolám(en), amiodaron(en), kinidin, ciszaprid(en), pimozid(en), alfuzozin(en), szimvasztatin, lovasztatin(en) valamint szildenafil. E szerek emelkedett plaszmaszintje életveszélyes állapotot okozhat.

A kobicisztátot ellenjavallt olyan gyógyszerekkel együtt adni, melyek a CYP3A-enzimek hatását növelik, ez ui. csökkentené a kobicisztát, végső soron pedig az atazanavir vagy darunavir hatását, és vírusrezisztencia kialakulásához vezetne. Erős CYP3A-induktor pl. a közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum), rifampicin, karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin. Közepes és gyenge CYP3A-induktor pl. az etravirin(en), efavirenz(en), nevirapin(en), boceprevir(en), telaprevir(en), flutikazon és a bozentán(en).

A kobicisztátot más CYP3A-gátlóval együtt adva megnőhez a kobicisztát vérplazmaszintje. Ilyen pl. a itrakonazol, ketokonazol, és a vorikonazol(en).

Ellenjavallatok

65 év feletti és 18 év alatti betegeken nem vizsgálták a kobicisztát hatását; ebben a korosztályban a kobicisztát ellenjavallt.

A kobicisztát gátolja a tubuláris kreatinin(en)-kiválasztást, ezáltal a kreatinin-clearance-et.[1] Nem vizsgáltak olyan HIV-betegeket, akik kreatinin-clearance-e 70 ml/percnél alacsonyabb volt. Ha a beteg ilyen érték mellett bármilyen más, a kreatinin-clearance(en) alapján módosítandó adagú szert szed, akkor a kezelést nem szabad megkezdeni. Dialízisben részesülő betegeken nem vizsgálták a kobicisztát hatását.

Súlyos májkárosodásban nem vizsgálták a kobicisztátot.

Nem vizsgálták a kobicisztátot terhes nőkön. Az állatkísérletek igazolták, hogy a kobicisztát kiválasztódik az anyatejbe, az újszülöttre pedig ismeretlen a hatása, ezért szoptatás alatt is ellenjavallt.

Mellékhatások

Gyakori mellékhatások

  • fokozott étvágy, a vércukorszint emelkedése, az ízérzékelés zavara
  • hányinger, hányás, hasmenés, puffadás, hasfájás
  • kiütés
  • fáradtság, álmatlanság, rendellenes álmok
  • fejfájás, szédülés, aluszékonyság
  • sárgaság, a bilirubinszint emelkedése

Biztonságossági vizsgálatok

Az állatkísérletekben termékenységgel és az utóddal kapcsolatos káros hatást nem találtak. Jelentős túladagoláskor patkányoknál a magzat gerincoszlopának és szegycsontjának csontosodási zavara lépett fel.

Kutyáknál és nyulak EKG-jában a kobicisztát kismértékben megnyújtatta a QT- és PR-intervallumot. 10-szeres túladagoláskor kutyáknál csökkent a bal kamrai funkció.

Hosszú távú vizsgálatban patkányoknál rákkeltő hatást találtak, mely fajspecifikusnak bizonyult, és egereknél nem fordult elő. Embernél nem várható karcinogén hatás.

Adagolás

150 mg kobicisztátot naponta egyszer, étkezés közben, szájon át kell bevenni 300 mg atazanavirral vagy 800 mg darunavirral együtt.

A kobicisztátot elsősorban a máj bontja le és választja ki. Enyhe vagy közepes májkárosodásban nincs szükség a kezelés módosítására. Súlyos májkárosodásra, hepatitisz B vagy C-re vonatkozóan nincsenek adatok.

A kobicisztát 86%-ban a széklettel, 8%-ban a vizelettel ürül. Súlyos vesekárosodásban sincs szükség az adag módosítására.[2]

Készítmények

  • Tybost
  • Stribild[3] (elvitegravir(en), kobicisztát, emtricitabin(en) és tenofovir dizoproxil fumarát(en) kombinációja)
  • Symtuza (darunavir, kobicisztát, emtricitabin és tenofovir alafenamide fumarat kombinációja)

Magyarországon nincs forgalomban.[4]

Jegyzetek

  1. ↑ Lepist EI, Zhang X, Hao J, Huang J, Kosaka A, Birkus G, Murray BP, Bannister R, Cihlar T, Huang Y, Ray AS.: Contribution of the organic anion transporter OAT2 to the renal active tubular secretion of creatinine and mechanism for serum creatinine elevations caused by cobicistat. (PubMed)
  2. ↑ German P, Liu HC, Szwarcberg J, Hepner M, Andrews J, Kearney BP, Mathias A.: Effect of cobicistat on glomerular filtration rate in subjects with normal and impaired renal function. (PubMed)
  3. ↑ Stribild Archiválva 2014. augusztus 16-i dátummal a Wayback Machine-ben (AIDSinfo Drug Database)
  4. ↑ Az OGYI adatbázisában még a hatóanyag sem szerepel.

Források

  • Tybost 150 mg filmtabletta Archiválva 2014. július 29-i dátummal a Wayback Machine-ben (Európai Gyógyszerügynökség)
  • Tybost (kobicisztát) (EPAR-összefoglaló a nyilvánosság számára)
  • Deeks ED.: Cobicistat: a review of its use as a pharmacokinetic enhancer of atazanavir and darunavir in patients with HIV-1 infection. (PubMed)
  • www.lookchem.com/Cobicistat/
  • Cobicistat (GS-9350) (aidsmeds)
  • FDA Rejects Elvitegravir and Cobicistat as Individual Meds (aidsmeds hírek, 2013. április 30.)
  • Cobicistat (University of California)
  • Simon Collins: Cobicistat Compared to Ritonavir to Boost Atazanavir in Treatment-Naive Patients (The Body PRO)
  • Cobicistat (The Body)

További információk

  • A BIZOTTSÁG VÉGREHAJTÁSI HATÁROZATA 24.5.2013 a(z) "Stribild - elvitegravir / kobicisztát / emtricitabin / tenofovir-dizoproxil (fumarát formájában)" emberi felhasználásra szánt gyógyszer forgalomba hozatalának a 726/2004/EK európai parlamenti és tanácsi rendelet szerinti engedélyezéséről (C(2013)3210 számú végrehajtási határozat)
  • A BIZOTTSÁG VÉGREHAJTÁSI HATÁROZATA 19.9.2013 a(z) "Tybost - kobicisztát" emberi felhasználásra szánt gyógyszer forgalombahozatalának a 726/2004/EK európai parlamenti és tanácsi rendelet szerinti engedélyezéséről (C(2013)6210 sz. végrehajtási rendelet)
  • Stribild Archiválva 2014. február 21-i dátummal a Wayback Machine-ben (EMA)
  • Capetti A, Rizzardini G.: Cobicistat : a new opportunity in the treatment of HIV disease? (PubMed)
  • Xu L, Liu H, Hong A, Vivian R, Murray BP, Callebaut C, Choi YC, Lee MS, Chau J, Tsai LK, Stray KM, Strickley RG, Wang J, Tong L, Swaminathan S, Rhodes GR, Desai MC.: Structure-activity relationships of diamine inhibitors of cytochrome P450 (CYP) 3A as novel pharmacoenhancers. Part II: P2/P3 region and discovery of cobicistat (GS-9350). (PubMEd)

Kapcsolódó szócikkek